ANTIFOLAN® 2,5 mg , Comprimate

Denumire internationala: METHOTREXATUM

Indicatii terapeutice: Antifolan 2,5 mg prezinta un spectru larg al activitatii antineoplazice si este indicat in monoterapie in tratamentul cancerului mamar, coriocarcinomului gestational, corioadenomului, corioadenomului invaziv.

Antifolan 2,5 mg poate fi utilizat in asociere cu alte chimioterapice antineoplazice in tratamentul leucemiei limfoblastice acute si leucemiei mieloblastice. De asemenea, poate fi utilizat in tratamentul limfomului Burkitt, in stadiile avansate ale limfosarcomului si in cazuri avansate de micozis fungoides. Antifolan 2,5 mg, in doze mari, se utilizeaza fie in monoterapie, fie in polichimioterapie, in tratamentul cancerului bronho-pulmonar si tumorilor maligne ale capului si gatului.

Antifolan 2,5 mg poate fi util in tratamentul cazurilor severe, recidivante de psoriazis care nu au raspuns adecvat la alte forme de tratament . Cu toate acestea, datorita riscului asociat administrarii de metotrexat, acesta se utilizeaza numai in cazuri selectionate, diagnosticate prin biopsie si/sau control dermatologic.

Antifolan 2,5 mg este indicat pentru tratamentul cazurilor selectionate de poliartrita reumatoida severe, active, cu raspuns terapeutic insuficient sau care nu au tolerat alte regimuri terapeutice.

Compozitie

Un comprimat contine metotrexat 2,50 mg sub forma de metotrexat disodic 2,74 mg si excipienti: lactoza monohidrat, amidon de porumb, celuloza microcristalina, polividona K30, talc, stearat de magneziu .

Grupa farmacoterapeutica: antimetaboliti, analogi ai acidului folic.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre componentii produsului, insuficienta renala grava, alaptare.

Atunci cand metotrexatul este utilizat pentru tratamentul psoriazisului si poliartritei reumatoide, este contraindicat la femeile insarcinate, pacienti cu alcoolism cronic , afectiuni hepatice determinate de consumul de alcool etilic, alte afectiuni hepatice cronice, sindrom de imunodeficienta si discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia medulara, leucopenia, trombocitopenia, anemia severa.

Precautii

Antifolan 2,5 mg, ca orice medicament antineoplazic, se va utiliza numai in clinici de specialitate, de catre personal cu experienta.

Dozele mari de Antifolan 2,5 mg se administreaza intotdeauna in asociere cu leucovorinul (folinat de calciu) pentru a preveni actiunea lui negativa asupra celulelor normale.

Femeile aflate la varsta fertila nu trebuie sa inceapa tratamentul cu metotrexat pana la excluderea diagnosticului de sarcina; de asemenea, vor fi avertizate despre riscul potential fetal implicat de administrarea medicamentului. Sarcina trebuie evitata, de asemenea, daca unul dintre parteneri primeste metotrexat - in timpul si cel putin 3 luni dupa tratament in cazul barbatilor, respectiv in timpul si cel putin un ciclu ovulator dupa tratament in cazul femeilor. In timpul tratamentului cu Antifolan 2,5 mg si cel putin 8 saptamani dupa intreruperea tratamentului se vor utiliza metode contraceptive corespunzatoare.

Metotrexatul prezinta potential toxic sever. Efectele toxice pot fi corelate in ceea ce priveste frecventa si gravitatea cu doza si frecventa administrarii, dar au fost observate la toate dozele. Deoarece ele pot sa apara in orice moment al tratamentului, este necesara supravegherea atenta a pacientilor tratati cu metotrexat. Majoritatea reactiilor adverse sunt reversibile daca sunt observate precoce si se iau masurile adecvate: scaderea dozei sau intreruperea administrarii si instituirea tratamentului specific . La nevoie, acestea pot include administrarea de leucovorin. In cazul reluarii tratamentului cu metotrexat, acesta trebuie administrat cu prudenta, datorita riscului reaparitiei reactiilor toxice.

Monitorizarea pacientilor din timpul tratamentului cu metotrexat, pentru depistarea prompta a semnelor de toxicitate, include hemoleucograma, formula leucocitara, numararea trombocitelor, valoarea serica a enzimelor hepatice, testele functionale renale, radiografia toracica. In timpul tratamentului poliartritei reumatoide si psoriazisului se recomanda supravegherea urmatorilor parametrii: hematologici, la intervale de cel mult o luna, functionali renali si hepatici, la intervale de 1 - 2 luni. De regula, in timpul terapiei antineoplazice se recomanda o supraveghere mai frecventa. De asemenea, la inceputul tratamentului (in perioada de stabilire a dozelor), in cazul schimbarii dozelor sau in perioadele cu risc de crestere a concentratiilor plasmatice de metotrexat (deshidratare) este necesara monitorizarea mai frecventa a pacientilor.

Dupa administrarea de metotrexat, frecvent, s-au observat valori anormale, dar tranzitorii ale rezultatelor testelor functionale hepatice, care nu au impus modificarea tratamentului. Valorile anormale persistente ale testelor functionale hepatice si/sau hipoalbuminemia pot fi indicatori de toxicitate hepatica grava si necesita evaluare.

La pacientii cu psoriazis nu s-a stabilit o relatie intre valorile anormale ale testelor functionale hepatice si fibroza sau ciroza hepatica. Valorile anormale persistente ale acestor teste pot precede aparitia fibrozei si cirozei hepatice la pacientii cu poliartrita reumatoida.

In cazul in care se presupune ca metotrexatul a indus afectiuni pulmonare, poate fi utila efectuarea testelor functionale pulmonare, mai ales atunci cand sunt disponibile date despre valorile anterioare tratamentului.

Antifolan 2,5 mg se va utiliza cu precautie in caz de infectii, ulcer , colita ulceroasa, la pacientii debilitati si la tineri. In toate aceste cazuri se va evalua cu atentie raportul risc potential/beneficiu terapeutic inainte de instituirea tratamentului cu metotrexat.

Antifolan 2,5 mg in doze mari nu se administreaza la pacientii cu edeme (ascita, pleurezie).

In cazul administrarii de doze mari de metotrexat, pentru a preveni formarea de precipitate in urina acida, se recomanda alcalinizarea urinei si cresterea diurezei. Cresterea creatininemiei obliga la reducerea dozelor, iar insuficienta renala moderata contraindica tratamentul cu doze mari.

Interactiuni

Asocieri contraindicate, cu:
probenecid - cresterea efectelor si a toxicitatii hematologice a metotrexatului, datorita inhibarii secretiei tubulare renale a antineoplazicului;
trimetoprim sau sulfametoxazol - trimetoprim - cresterea toxicitatii hematologice a metotrexatului prin inhibarea dihidrofolat-reductazei;
antiinflamatorii nesteroidiene (AINS ) derivati de pirazolona, salicilati - cresterea toxicitatii hematologice a metotrexatului, in general, prin scaderea clearance -ului renal al metotrexatului de catre AINS si deplasarea sa de pe proteinele plasmatice de catre salicilati (pentru fenilbutazona - indiferent de doza de metotrexat, pentru salicilati - la doze de metotrexat mai mari de 15 mg/saptamana).

Asocieri neindicate, cu:
alte antiinflamatorii nesteroidiene - cresterea toxicitatii hematologice a metotrexatului administrat in doze mai mari de 15 mg/saptamana, in general, prin scaderea clearance -ului renal al antineoplazicului de catre AINS ; pentru ketoprofen este necesara respectarea unui interval de cel putin 12 ore intre intreruperea sau inceperea tratamentului si administrarea metotrexatului.

Asocieri care necesita precautii:
sulfamide antibacteriene - cresterea efectelor si toxicitatii hematologice a metotrexatului, datorita cresterii concentratiilor plasmatice ale metotrexatului prin deplasarea sa de pe proteinele plasmatice de catre anumite sulfamide; sunt necesare masurarea concentratiilor plasmatice ale metotrexatului si, daca este necesar, adaptarea dozei in timpul asocierii si dupa incetarea sa;
ciclosporina - cresterea toxicitatii metotrexatului si a ciclosporinei cu cresterea creatininemiei, prin scaderea reciproca a clearance -ului celor doua medicamente; sunt necesare masurarea concentratiilor plasmatice ale celor doua medicamente si, daca este necesar, adaptarea dozelor in timpul asocierii si dupa incetarea sa;
alte antiinflamatorii nesteroidiene (AINS ) - cresterea toxicitatii hematologice a metotrexatului administrat in doze mai mici de 15 mg/saptamana, in general, prin scaderea clearance -ului renal al antineoplazicului de catre antiinflamatoriile nesteroidiene; in primele saptamani de asociere este necesara determinarea saptamanala a hemogramei, de asemenea, supraveghere atenta in caz de alterare, chiar si usoara, a functiei renale, precum si la varstnici.

Asocieri de avut in vedere, cu:
fenitoina , fenobarbital - cresterea toxicitatii hematologice a metotrexatului prin inhibarea dihidrofolat-reductazei;
vaccinuri vii atenuate - risc de boala generalizata, eventual letala; acest risc este mai mare la pacientii imunodeprimati; in masura posibilului, se recomanda utilizarea unui vaccin inactiv (de exemplu in cazul vaccinului antipoliomielitic);
tacrolimus (prin extrapolarea datelor de la ciclosporina) - imunodepresie excesiva cu risc de limfoproliferare;
antibiotice administrate oral , cum sunt tetraciclina, cloramfenicol si antibiotice cu spectru larg neabsorbabile - acestea pot reduce absorbtia intestinala a metotrexatului sau pot interfera cu circuitul enterohepatic prin inhibarea florei intestinale si a metabolizarii antineoplazicului;
penicilinele - acestea pot sa scada clearance -ul renal al metotrexatului, cu cresterea concentratiilor plasmatice si efecte toxice hematologice si gastro-intestinale;
teofilina - metotrexatul poate sa scada clearance -ul renal al teofilinei; este necesara monitorizarea concentratiilor plasmatice ale teofilinei in timpul asocierii cu metotrexat;
etretinat si alti retinoizi - posibil risc crescut de hepatotoxicitate, impunand monitorizarea atenta a pacientilor;
preparate cu acid folic sau derivate - posibila scadere a raspunsului la administrarea sistemica de metotrexat;
asparaginaza - administrata inainte de metotrexat poate sa scada efectul acestuia.

Atentionari speciale

Varstnici

La pacientii varstnici nu s-au efectuat studii adecvate de farmacologie clinica. Datorita diminuarii functiilor hepatica si renala, precum si a scaderii depozitelor de folati, la aceasta categorie de varsta este necesara administrarea de doze mici si supraveghere atenta pentru depistarea precoce a semnelor de toxicitate.

Sarcina si alaptarea

La om , metotrexatul provoaca embriotoxicitate, avort, malformatii congenitale si este potential mutagen.

De asemenea, s-au raportat afectarea fertilitatii, oligospermie si tulburari menstruale in timpul si o scurta perioada dupa intreruperea tratamentului cu metotrexat. Ca urmare, medicamentul este contraindicat in timpul sarcinii.

Deoarece nu se cunoaste daca acest medicament se elimina in laptele matern, in timpul tratamentului cu metotrexat se intrerupe alaptarea.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Antifolan 2,5 mg poate influenta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Doze si mod de administrare

Coriocarcinom si alte afectiuni trofoblastice

Doza uzuala este de 15 - 30 mg metotrexat (6-12 comprimate Antifolan 2,5 mg) zilnic, administrate oral , timp de 5 zile. O noua cura de tratament se repeta numai dupa disparitia semnelor si simptomelor de toxicitate, de obicei dupa una sau mai multe saptamani. De regula, sunt necesare 3-5 cure de tratament . Eficacitatea tratamentului se apreciaza prin dozarea hormonului gonadotropin-corionic (HCG ) in urina din 24 de ore, care trebuie sa revina la valori normale sau sa fie < 50 UI/24 ore dupa a 3-a sau a 4-a cura de tratament . Obisnuit, dupa revenirea la normal a valorilor HCG se recomanda inca 1 - 2 cure de tratament .

Deoarece mola hidatiforma poate sa preceada aparitia coriocarcinomului, in aceasta situatie se recomanda administrarea profilactica de metotrexat. Corioadenomul invaziv este considerat o forma invaziva de mola hidatiforma. In acest caz, metotrexatul se administreaza in doze similare celor recomandate pentru coriocarcinom.

Leucemie limfoblastica acuta

Pentru inductie, doza uzuala este de 3,3 mg metotrexat/m, administrat oral , in asociere cu 60 mg prednison/m si zi. Dupa obtinerea remisiunii, se continua tratamentul cu metotrexat administrat oral de 2 ori pe saptamana, pana la o doza saptamanala totala de 30 mg metotrexat/m.

Limfom Burkitt

In stadiile I-II, doza recomandata este de 10-25 mg metotrexat (4-12 comprimate Antifolan 2,5 mg) pe zi, administrate oral , timp de 4 - 8 zile. In stadiul III, de regula metotrexatul se administreaza in asociere cu alte antineoplazice, in regimuri standardizate. Pentru toate stadiile, tratamentul consta in mai multe cure, administrate la intervale de 7 - 10 zile.

Limfosarcom

Limfosarcomul in stadiul III poate raspunde la administrarea de metotrexat in doze de 0,625 - 2,5 mg/kg si zi, in asociere cu alte antineoplazice.

Micozis fungoides

Doza uzuala este de 2,5 - 10 mg metotrexat (1-4 comprimate Antifolan 2,5 mg) pe zi, administrate oral , timp de saptamani sau luni. Stabilirea dozei, scaderea ei sau intreruperea tratamentului sunt determinate de raspunsul clinic si de rezultatul supravegherii hematologice.

Psoriazis

Doza recomandata este de 7,5 - 25 mg metotrexat (3-12 comprimate Antifolan 2,5 mg) pe saptamana, administrate oral , eventual fractional in 3 prize, la intervale de 12 ore.

Poliartrita reumatoida

Doza recomandata este de 7,5 - 15 mg metotrexat (3-6 comprimate Antifolan 2,5 mg) pe saptamana, administrate oral .

Dupa obtinerea raspunsului terapeutic optim dozele de Antifolan 2,5 mg trebuie micsorate pana la cele mai mici valori eficace terapeutic, cu marirea intervalului dintre administrari cat mai mult posibil.

Ca si in cazul altor citostatice, acest medicament trebuie manevrat numai de catre personal medical calificat, cu experienta in manipularea si administrarea medicamentelor citotoxice.

Reactii adverse

In general, incidenta si gravitatea reactiilor adverse acute sunt in functie de doza si frecventa administrarii.

Cel mai frecvent raportate reactii adverse includ stomatita ulceroasa, leucopenie, greata , disconfort abdominal. Alte reactii adverse raportate frecvent sunt stare generala alterata, fatigabilitate, frison si febra , ameteli si scaderea rezistentei la infectii.

Reactii toxice hematopoietice - rare la doze normale, trebuie cautate atent, ele putand fi primele semne de toxicitate generala: reprezinta o reactie adversa esentiala la doze mari; constau in anemie, trombocitopenie cu sangerari, urmata de leuconeutropenie cu evolutie rapida, chiar agranulocitoza. La pacientii cu psoriazis si poliartrita reumatoida, aparitia toxicitatii hematopoietice impune oprirea tratamentului.

Reactii toxice renale - cresterea creatininemiei, putand evolua catre insuficienta renala ireversibila, prin necroza tubulara si precipitare sub forma de cristale in cazul administrarii de doze mari; hidratarea bolnavului si alcalinizarea urinii micsoreaza riscul toxicitatii renale.

Reactii toxice hepatice - initial se observa cresterea valorii serice a transaminazelor, frecvent reversibila, chiar necroza hepatica acuta; s-au raportat cazuri de fibroza hepatica, chiar ciroza in cazul tratamentelor de lunga durata, cu doze mari sau in caz de iradiere hepatica.

Reactii toxice digestive - gingivite, faringite, stomatite, greata , varsaturi, anorexie, diaree, hematemeza, melena , ulceratii si sangerari gastro-intestinale, enterite.

Reactii toxice cutaneo-mucoase - eritem cutanat , ulceratii superficiale la nivelul cavitatii bucale sau tegumentare, prurit, urticarie, fotosensibilizare, depigmentare, echimoze, telangiectazie, acnee si furunculoza. Leziunile psoriazice pot fi agravate de expunerea concomitenta la radiatii ultraviolete. Se mai poate produce alopecie, in general reversibila.

Reactii toxice pulmonare - pneumopatii infectioase sau imunoalergice; este necesara intreruperea tratamentului si efectuarea de investigatii urgente pentru clasificarea etiopatogenica a afectiunii; in caz de pneumopatie imunoalergica, tratamentul cu metotrexat nu trebuie reluat.

Manifestari toxice generale - eritrodermie generalizata, apoi ulceratii cutanate si mucoase la nivelul intregului tract digestiv.

Neurotoxicitate - la doze mici s-au raportat cazuri rare de tulburari cognitive usoare si tranzitorii, tulburari ale dispozitiei sau parestezii la nivelul calotei craniene; in cazul administrarii de doze mari pot surveni coma, confuzie, mai frecvent ataxie, paraplegie sau diskinezii. De asemenea, pot sa apara migrena , tulburari de vedere, somnolenta, afazie, hemipareze si convulsii. Tulburarile neurologice sunt frecvent reversibile, fara sechele, dar pot fi si definitive, indeosebi la pacientii care au suferit anterior iradieri ale regiunii craniene.

Alte reactii adverse - hipertermie , pneumotorax, amenoree, avort, azoospermie, pierderea libidoului, impotenta , vasculita, artralgii, mialgii, diabet zaharat, osteoporoza, moarte subita, limfoame reversibile, sindrom de liza tumorala, reactii anafilactoide.

Supradozaj

Simptomele intoxicatiei letale sunt : anorexie, pierdere progresiva in greutate, diaree sanguinolenta, leucopenie, deprimare nervos centrala si coma.

Toxicitatea acuta a metotrexatului poate fi combatuta prin administrarea de folinat de calciu (leucovorina), N5-formiltetrahidrofolatul. Folinatul se utilizeaza in diferite scheme de tratament , in functie de tumoare , doza si calea de administrare a metotrexatului. Administrarea leucovorinei trebuie sa inceapa cat mai curand posibil. Cu cat creste intervalul de timp dintre administrarea antineoplazicului si a folinatului, cu atat scade eficacitatea antidotului. Tratamentul se face sub controlul creatininemiei si sub monitorizarea concentratiei plasmatice a antineoplazicului, aceasta fiind esentiala pentru stabilirea dozei optime si a duratei tratamentului cu folinat de calciu. Pentru profilaxia accidentelor toxice se injecteaza intramuscular 25 mg folinat de calciu/m, la intervale de 6 ore, timp de 3 zile; se recomanda ca tratamentul cu antidot sa fie inceput la 8 ore de la administrarea metotrexatului.

In caz de supradozaj grav, pot fi necesare hidratarea si alcalinizarea urinii, pentru a preveni precipitarea metotrexatului si a metabolitilor sai in tubii renali. Hemodializa si dializa peritoneala nu cresc eliminarea metotrexatului.

Pastrare

A nu se utiliza dupa data de expirare inscrisa pe ambalaj.
A se pastra la temperaturi intre 15 - 25C, in ambalajul original.
A nu se lasa la indemana copiilor.

Ambalaj

Cutie cu un flacon continand 50 comprimate.

Producator: Sindan S.R.L.


Nu ne asumam raspunderea pentru corectitudinea prospectului pentru medicamentul ANTIFOLAN® 2,5 mg , Comprimate.
Pentru o informare corecta sau in caz de dubiu, consultati medicul sau farmacistul.